Tez (Yüksek Lisans)--TOBB ETÜ Fen Bilimleri Enstitüsü Aralık 2018

Maliyetli ilaç geliştirme süreci ve bilgisayar teknolojisinin geliştirilmesi ile, bilgisayar
destekli ilaç tasarımı, ilaç geliştirmede popüler hale gelmiştir. Moleküler modelleme,
bilgisayar destekli ilaç tasarım sürecinde önemli bir rol oynar. Mevcut Kuvvet Alanları
(CHARMM, AMBER, GROMACS, vb.) yeni geliştirilen / gelişen ilaç adaylarının
fiziksel özellikleri hakkında bilgi içeren parametre dosyalarına sahip değildir, bu
nedenle yeni geliştirilen ilaç adaylarının bilgisayar tabanlı Moleküler Dinamik
simülasyonunu gerçekleştirmeleri mümkün değildir. Bu çalışmanın temel amacı, yeni
bir ilacın potansiyelini araştırmak için yeni GST-P1 inhibitörü (C19H13N5O5)
CHARMM uyumlu Kuvvet Alanı parametrelerini ve daha sonra Moleküler Dinamik
Simülasyonunu tanımlamaktır. Enzim inhibitör molekülü kısmen geniş bir yapıya
sahip olduğundan, parametrizasyon işleminin sonucu olarak fiziksel bir sonuç elde
etmek mümkün değildir, bu nedenle molekül iki küçük (kimyasal olarak dengesiz)
partiküllere ayrılır. Her iki molekülde de aynı prosedür tekrarlandı, başlangıç
aşamasında moleküler geometri MP2 / 3-21G * seviyesine optimize edildi.Bu bölümlerde HF / 3-21G * SP enerjisi optimize edilmiş optimizasyon geometrisi
kullanılarak hesaplanmış ve molekül ve su molekülü ile etkileşime girebilen kısım
hesaplanmış ve daha sonra optimal kısmi yük konfigürasyonu QM / MM fit işlemi ile
hesaplanmıştır. Son olarak, bağ ve dihedral terimleri hesaplandı ve CHARMM uyumlu
bir Kuvvet Alanı geliştirildi. Oluşturulan Kuvvet Alanının validasyonu Moleküler
Dinamik simülasyonu ile elde edildi. Elde edilen kuvvet alanları parametreleri MD
simülasyonunda uygulandı. Simülasyon sonuçlarından molekülün stabil olduğu ve
RMSD değerinin kabul edilebilir (<2.0 Å) değerler içerisinde olduğu saptanmıştır.

With the costly drug development process and the development of computer
technology, computer aided drug design has become popular in drug development.
Molecular modeling plays a major role in the computer aided drug design process.
Current Force Fields (CHARMM, AMBER, GROMACS, etc.) do not have parameter
files containing information on the physical properties of newly developed /
developing drug candidates, so it is not possible for newly developed drug candidates
to perform computer based Molecular Dynamics simulation. The main objective of
this work is to identify the novel GST-P1 inhibitor (C19H13N5O5) CHARMM
compatible Force Field parameters, and then Molecular Dynamics Simulation to
explore potential for a new drug. Since the enzyme inhibitor molecule has a large
structure in part, it is not possible to obtain a physical result as a result of the
parametrization process, so the molecule is divided into two small (chemically
unbalanced) particles. The same procedure was repeated in both molecules, at the
initial stage the molecular geometry was optimized to the MP2 / 3-21G * level.HF / 3-21G * SP energy is calculated in these parts by using optimized optimizing
geometry and the part that can interact with the molecule and water molecule is
calculated and then the optimal partial load configuration is calculated by means of
QM / MM fit process. Finally, the bond and dihedral terms were calculated and a
CHARMM compatible Force Field was developed. The validation of the generated
Force Field is achieved by Molecular Dynamics simulation. According to the
acceptable RMSD value (<2.0 Å) obtained from simulation, it is seen that molecule
is stable.