000			07422nam a2200493 i 4500
999			_c200436712 _d54924
003			TR-AnTOB
005			20230908000943.0
007			ta
008			171111s2018 xxu e mmmm 00| 0 eng d
035			_a(TR-AnTOB)200436712
040			_aTR-AnTOB _beng _erda _cTR-AnTOB
041	0		_atur
099			_aTEZ TOBB FBE BMM YL’19 GÖK
100	1		_aGökçe, Gizem _eauthor _9126235
245	1	0	_aNöraminidaz-oseltamivir etkileşiminin homoloji modellemesi, moleküler kenetleme ve moleküler dinamik teknikleri ile analizi / _cMehmet Ali Yavuz ; thesis advisor Murat Kadri Aktaş.
246	1	1	_aAnalysis of neuraminidase-oseltamivir interactions via homology modeling, docking and molecular dynamics techniques
264		1	_aAnkara : _bTOBB ETÜ Fen Bilimleri Enstitüsü, _c2019.
300			_axvi, 76 pages : _billustrations ; _c29 cm
336			_2rdacontent _btxt _atext
337			_2rdamedia _bn _aunmediated
338			_2rdacarrier _bnc _avolume
502			_aTez (Yüksek Lisans)--TOBB ETÜ Fen Bilimleri Enstitüsü Haziran 2019
520			_aYeni bir ilaç molekülünün tasarlanması, sentezlenmesi ve onaylanıp piyasaya sürülmesi yıllar süren ve milyarca dolarlık maliyet gerektiren bir süreçtir. Bu sürecin hızlandırılması ve maliyetin azaltılması için bilgisayar destekli ilaç tasarımı çalışmaları kullanılmaya başlanmıştır. Bilgisayar destekli ilaç tasarımı, ligand ile protein arasındaki bağlanma kinetiği ve ligandın bağlanma bölgesi bilgilerine dayanarak potansiyel ilaç moleküllerini belirlemek için kullanılır. Bu tez kapsamında örnek olay incelemesi olarak influenza A virüsü seçilmiş ve bu virüs üzerinde bir yüzey proteini olan Nöraminidaz (NA) proteini kullanılmıştır. Mevsimsel H1N1 influenza A virüsü, insan sağlığını olumsuz yönde en çok etkileyen virüslerden bir tanesidir ve her yıl ciddi oranda hastalık ve ölüme neden olmaktadır. Günümüz dünyasındaki jenerik antiviral ilaçlar (oseltamivir (OTV), zanamivir (ZMR), peramivir (PRV) ve laninamivir (LNR)), Nöraminidaz enziminin aktivitesini engellemek üzere tasarlanmıştır. Ancak, virüslerde meydana gelen mutasyonlar, virüslerin ilaçlara karşı direnç kazanmalarına ve bu nedenle antiviral ilaçların etkilerini yitirmelerine neden olabilmektedir. Bu nedenle, ilaçların hedef aldığı yapılardaki direnç mekanizmalarının anlaşılması, günümüzde kullanılan ilaçların verimliliğini belirleyebilmek ve yeni ilaç tasarımları yapabilmek için büyük önem taşımaktadır. Bu amaç doğrultusunda, çalışmada öncelikle, ilaç direnci gösterdiği bilinen mutant NA proteinlerinin, kristal yapısı mevcutsa PDB (Protein Data Bank)'den, kristal yapısı mevcut değilse de homoloji modellemesi ile moleküler yapıları elde edilmiştir. Daha sonra, protein-ligand etkileşimlerini gözlemlemek amacıyla bu yapılar kullanılarak NA ve ilaç molekülü için moleküler yerleştirme (docking) çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar ile, ilaç moleküllerinin NA proteini üzerindeki bağlanma bölgesi ve konformasyonları belirlenmiş ve mevcut deneysel kristal yapılarla karşılaştırmaları yapılmıştır. Son olarak, şemsiye örneklemesi (umbrella sampling) yöntemi ile, ligand ile kompleks halinde kristal yapısı bilinen NA'lar kullanılarak ligandın proteinden minimum enerjiye sahip yolaklar üzerinden uzaklaştırılması sırasındaki kuvvetler hesaplanmış, deneysel ve diğer hesaplamalı yöntemlerle karşılaştırmalar yapılmıştır. Böylelikle, bilgisayar destekli çalışmalar kullanılarak bir protein-ligand sistemi için gerçek hayata en yakın ve doğru sonuçları veren yöntem ve simülasyon parametreleri belirlenmiştir. Bu çalışmaların, ilaçların etki mekanizmalarının anlaşılmasında ne tür bilgisayar destekli yöntemlerin kullanılması gerektiği konusunda yol göstererek, olası mutasyonlar sonucunda karşılaşılan yeni tip virüslere var olan ilaçların etkilerinin belirlenmesinde ve/veya yeni ilaçların geliştirilmesinde yardımcı olması beklenmektedir.
520			_aDesigning, synthesizing and approving a new drug molecule and driving it to the market is a process that takes years and costs billions of dollars. Computer aided drug design studies have begun to be used to accelerate this process and reduce costs. Computer aided drug design is mainly used to identify potential drug molecules based on the binding kinetics between ligand and protein, and the binding site of the target protein. In this study, Neuraminidase (NA), which is a surface protein on influenza A virus, was selected as a case study. The seasonal H1N1 influenza virus is one of the viruses that affects human health in a negative way, causing serious morbidity and mortality rates every year. In today's world, generic antiviral drugs are designed to inhibit the activity of NA, such as oseltamivir (OTV), zanamivir (ZMR), peramivir (PRV) and laninamivir (LNR). However, mutations that occur in viruses can cause them to gain resistance to drugs and thus antiviral drugs may lose their effects. For this reason, understanding of the protein-ligand binding kinetics is of great importance for determining the efficacy of drugs and further designing new drugs. The structures of various NA proteins have been obtained either directly from the Protein Data Bank (PDB) if the structure has experimentally solved or predicted with homology modeling if no structure available. Then, docking studies for NA and drug molecule, which is OTV, were performed to observe protein-ligand interactions. With docking, conformations of OTV with different energy levels that bind to various regions on NA were determined and compared to the crystal structures if exists. On the other hand, since docking studies alone may not be sufficient in protein-ligand interaction tests, we also carried out molecular dynamics simulations to navigate the optimal direction for oseltamivir to find a proper way out of the NA binding pocket without any or with minimum steric hindrance and then pull this small molecule from NA via umbrella sampling pulling simulations. The rationale behind umbrella sampling is that the more force OTV needs to be pulled, the more tightly it binds to NA. As a result, we developed methods that will enable us to understand/predict the efficacy of drug molecules using computer aided studies. This study may give us a chance for understanding the severity of viral epidemics and will be a guide for discovering new drugs that may be urgently needed for upcoming life-threatening viral infections.
650		7	_aTezler, Akademik _932546
653			_aH1N1 influenza virüsü
653			_aİlaç direnci
653			_aMoleküler dinamik simülasyonları
653			_aHomoloji modellemesi
653			_aŞemsiye örneklemesi
653			_aMoleküler kenetleme
653			_aH1N1 influenza virus
653			_aDrug resistance
653			_aHomology modeling
653			_aMolecular docking
653			_aMolecular dynamics simulations
653			_aUmbrella sampling
653			_a
700	1		_aÖren, Ersin Emre _eadvisor _9126236
710			_aTOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi. _bFen Bilimleri Enstitüsü _977078
856	4	0	_uhttps://tez.yok.gov.tr/ _3Ulusal Tez Merkezi
942			_cTEZ _2z