000			08819nam a2200493 i 4500
001			200466322
003			TR-AnTOB
005			20251120140022.0
007			ta
008			171111s2025 xxu e mmmm 00| 0 eng d
035			_a(TR-AnTOB)200466322
040			_aTR-AnTOB _beng _erda _cTR-AnTOB
041	0		_atur
099			_aTEZ TOBB FBE BMM YL’25 YAR
100	1		_aYarar, Şeniz _eauthor _9150799
245	1	0	_aSARS-CoV-2 spike–ACE2 etkileşiminin inhibisyonuna yönelik tasarlanan peptitlerin etkinliğinin moleküler modelleme yöntemleriyle araştırılması / _cŞeniz Yarar; thesis advisor Hüseyin Burak Çalışkan.
246	1	3	_aInvestigation of the effıcacy of designed peptides targeting the inhibition of SARS-CoV-2 spike–ACE2 interaction using molecular modeling methods
264		1	_aAnkara : _bTOBB ETÜ Fen Bilimleri Enstitüsü, _c2025.
300			_axii, 102 pages : _billustrations ; _c29 cm
336			_atext _btxt _2rdacontent
337			_aunmediated _bn _2rdamedia
338			_avolume _bnc _2rdacarrier
502			_aTez (Yüksek Lisans)--TOBB ETÜ Fen Bilimleri Enstitüsü Temmuz 2025
520			_aVirüs yalnızca canlı (konak) hücrelerde çoğalabilen enfeksiyöz ajanlardır. Bu bağlamda SARS-CoV-2 virüsü de, yüzeyindeki Spike (S) proteini aracılığıyla anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörüne bağlanarak konak hücreye giriş yaparak COVID-19 hastalığına neden olmakta, kalp ve akciğer gibi dokularda yüksek düzeyde eksprese olan ACE2'nin işlevini bozması nedeniyle COVID-19 pandemisinde Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 7 milyondan fazla insanın ölümüne yol açtığı bilinmektedir. SARS-CoV-2 genomunda özellikle Spike proteinini kodlayan bölgede görülen yüksek mutasyon oranı; virüsün bulaş hızı ile bağışıklık sisteminden kaçma yeteneğine bağlı olarak virüsün ölümcüllüğünü artırmaktadır. Bu nedenle virüse karşı ilaç geliştirmede Spike–ACE2 etkileşimi hedef alınmakta ve bu etkileşimin peptitler aracılığı ile inhibe edilmesine yönelik çalışmalara ağırlık verilmektedir. Peptitler, küçük moleküllere kıyasla esnek yapıları, özgül bağlanma yetenekleri ve düşük toksisiteleri sayesinde protein–protein etkileşimlerini inhibe etmeye yönelik ilaç geliştirme çalışmalarında önemli bir alternatif sunmakla birlikte geleneksel ilaç geliştirme yöntemlerinin yüksek maliyet ve uzun zaman gerektirmesi nedeniyle erken aşama tarama süreçlerinde bilgisayar destekli ilaç tasarım (CADD) yaklaşımlarının kullanımını gerekli kılmıştır. Spike–ACE2 etkileşimini inhibe etmeye yönelik geliştirilen peptitlerin etkinliğini değerlendiren çalışmalarda kullanılan hesaplamalı ve deneysel yöntemler sonucu elde edilen veriler arasında tutarsızlıkların olduğu gözlemlenmiştir. SARS-CoV-2 Spike–ACE2 etkileşiminin inhibisyonuna yönelik peptit tabanlı inhibitör tasarımında yapı tahmini, moleküler kenetleme programlarından HADDOCK ve AutoDock CrankPEP (ADCP) ile moleküler modelleme programlarından AlphaFold2 (AF2), AlphaFold2-Multimer (AF2M), PepFold3 ve ESMFold üzerinden çalışmalar yürütülmüştür. AF2M programının hem bağlanma bölgesini hem de bağlanma sonrası peptitin konformasyonu doğru şekilde belirlemede diğer programlara kıyasla üstün olduğu gözlemlendiğinden, bu program üzerinden Rosetta Ref2015, Rosetta ddG, Prodigy ve PyDock gibi farklı skorlama fonksiyonlarının etkileri incelenmiştir. AF2M ile modellenen yapıların Rosetta Ref2015 skoru ile sıralanmasının peptitin reseptör Spike proteini üzerinde konumlandırılması açısından anlamlı sonuçlar verdiği gözlemlenmiştir. Bağlanma bölgesine doğru konumlandırılmış olması o bölgedeki etkileşimi inhibe ettiğini göstermediğinden; ilerleyen çalışmalarda skorlama fonksiyonlarının entegrasyonu ile peptit-bazlı inhibitör tasarımında daha güvenilir ve etkili sonuçlar elde etmek için veri setlerinin genişletilmesi, SAPx peptitleri-Spike RBD proteini komplekslerinin biyolojik olarak anlamlı analizinin yapılabilmesi için mikrosaniyeler mertebesinde MD simülasyonlarının yapılması ve bağlanma serbest enerjilerinin hesaplanmasının uygun olacağı değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, bu tez çalışmasında, SARS-CoV-2 Spike–ACE2 etkileşimini inhibe etmeye yönelik peptit-bazlı ilaç geliştirme süreçlerinde yapay zekâ destekli modelleme yaklaşımlarında doğru skorlama stratejilerinin kullanımının tasarımın doğruluğunu test etme sürecinde kullanılabilir bir metot olarak üzerinde çalışılmaya değer sonuçlar elde edilmiştir. Hesaplamalı yöntemde doğru skorlama stratejisi kullanımının sorunsalın çözümlenmesinde olumlu katkılar sunabileceği kıymetlendirilmektedir.
520			_aViruses Viruses are infectious agents that can only replicate within living (host) cells. In this context, the SARS-CoV-2 virus causes COVID-19 by entering host cells through binding of its surface Spike (S) protein to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor. Since ACE2 is highly expressed in tissues such as the heart and lungs, disruption of its function by the virus has contributed to the death of over 7 million people globally during the COVID-19 pandemic, according to data from the World Health Organization. The high mutation rate observed particularly in the region of the SARS-CoV-2 genome encoding the Spike protein increases the virus's transmissibility and its ability to evade the immune system, thereby enhancing its lethality. As a result, the Spike–ACE2 interaction has become a major target in drug development against the virus, with increasing focus on inhibiting this interaction using peptides. Compared to small molecules, peptides offer significant advantages in targeting protein–protein interactions due to their flexible structures, specific binding capabilities, and low toxicity. However, the high cost and lengthy timelines of traditional drug development approaches have necessitated the use of computer-aided drug design (CADD) strategies in the early-stage screening of peptide candidates. Despite advances in this field, discrepancies have been observed between computational and experimental data evaluating the efficacy of peptides developed to inhibit the SARS-CoV-2 Spike–ACE2 interaction. Inhibitor design efforts targeting this interaction have involved structural prediction and molecular docking using programs such as HADDOCK and AutoDock CrankPEP (ADCP), as well as molecular modeling tools like AlphaFold2 (AF2), AlphaFold2-Multimer (AF2M), PepFold3, and ESMFold. Among these, AF2M demonstrated superior performance in accurately predicting both the binding site and the post-binding conformation of the peptide, compared to other methods. Consequently, the effects of different scoring functions such as Rosetta Ref2015, Rosetta ddG, Prodigy, and PyDock were analyzed on AF2M-modeled structures. It was observed that ranking the AF2M-modeled structures based on the Rosetta Ref2015 score yielded meaningful results in terms of peptide positioning on the receptor Spike protein. However, correct positioning at the binding site does not necessarily confirm inhibition of the interaction. Therefore, it has been proposed that future studies should expand the dataset and integrate multiple scoring functions. Moreover, conducting molecular dynamics (MD) simulations at the microsecond scale and calculating binding free energies would be appropriate to evaluate the biological relevance of SAPx peptide–Spike RBD complexes. In conclusion, this thesis demonstrates that employing accurate scoring strategies in AI-assisted modeling approaches for peptide-based drug development targeting the SARS-CoV-2 Spike–ACE2 interaction yields promising results for testing design accuracy. The use of correct scoring strategies in computational methods is considered to contribute positively to solving this complex problem.
653			_aSARS-CoV-2 virüsü
653			_aACE2 reseptör proteini
653			_aPeptit-protein etkileşimleri
653			_aPeptit yapı tahmini
653			_aMoleküler kenetleme
653			_aMoleküler modelleme
653			_aMoleküler dinamik simülasyonları
653			_aSARS-CoV-2 virus
653			_aACE2 receptor protein
653			_aPeptide-protein interactions
653			_aPeptide-structure prediction
653			_aMolecular docking
653			_aMolecular modeling
653			_aMolecular dynamics simulations
700	1		_aÇalışkan, Hüseyin Burak _9150804 _eadvisor
710			_aTOBB Ekonomi ve Teknoloji Üniversitesi. _bFen Bilimleri Enstitüsü _977078
942			_cTEZ _2z
999			_c200466322 _d84534